Em Onimusha 3, o palco se passa no ano de 1582 no Templo Honnoji em chamas, enquanto o famoso guerreiro Onimusha Samanosuke Akechi luta. Ao enfrentar os demônios à sua frente, ele é compelido a seguir em frente pelo ódio de seu verdadeiro inimigo, o imortal Nobunaga Oda, sempre perseguindo sua ambição enlouquecida. Samanosuke se prepara para a tão esperada batalha final contra Nobunaga.
O ano agora é 2004 e Jean Reno interpreta Jacques Blanc enquanto a pacífica capital francesa é repentinamente atacada por demônios. Em um piscar de olhos, Paris é transformada em um ninho de pesadelo de demônios Genma que estão massacrando civis e soldados um por um. Dentro deste pesadelo aparece um homem, um homem que se levanta contra os demônios Genma.
Por que Samanosuke apareceu de repente na atual Paris e Jacques no Japão feudal? Que destino aguarda esses dois homens? Qual será o resultado final de cada uma de suas histórias? Descubra a verdade quando você jogar o jogo.